Вторая часть игры S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky, так же как и первая – Shadow of Chernobyl, представляет собой шутер от первого лица. Согласно сюжету на территории Чернобыльской АЭС, не смотря на запреты властей, находится большое количество народа: преступников, криминальных личностей, искателей приключений, и других необычных людей. Все те, кто промышляют на территории ЧАЭС, называют себя сталкерами.
В этой части игровой серии основным персонажем является наемник по кличке Шрам - одиночка, который выполняет задания за деньги. После того как Шрам попал под сильный выброс и временно был выведен из строя, он оказался на базе группировки Чистое Небо. Выбора у Шрама особо не было, и он остался работать на эту группу, выполняя различные поручения и задания. В сравнении с первой частью, в S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky удалены некоторые территории, присутствовавшие в Shadow of Chernobyl вместо них добавились новые локации: болота, заброшенный госпиталь, рыжий лес и Лиманск. В этой игре Ваш персонаж может принимать участие в войне группировок, выбирать сторону. Интересной особенностью игры является появление выбросов, которые могут накрывать сталкеров и часто приводить к гибели.