Ваш герой ‒ проспавший выход на поверхность житель убежища №76. Исследуя записи смотрительницы, покинувшей стены убежища самой первой, вы узнаете о подстерегающей снаружи опасности в лице горелых ‒ пораженных инфекцией людей. Они постепенно превращающихся в окаменелые статуи и распадаются на заражающую пыль, столкновение с которой приведет к гибели. Вам предстоит узнать, как появились первые горелые, предотвратить заражение оставшихся людей и восстановить Америку.
События разворачиваются в Западной Виргинии. Путешествуя по окрестностям, герой проходит мимо реальных достопримечательностей штата ‒ моста, пляжа, капитолия и многих других. Среди монстров встречаются герои фольклора штата ‒ Человек-мотылек и Флэтвудский призрак.
Мир Fallout 76 огромен, и вам предстоит его исследовать. Ваш герой и множество других онлайн-игроков являются первыми вышедшими на поверхность людьми, которым еще предстоит столкнуться со сложными и иногда непосильными задачами. Присутствует возможность как одиночного, так и многопользовательского прохождения. Из особенностей, не характерных для прошлых частей ‒ полное отсутствие диалогов с НПС.